La pregnenolona hipotalámica, un neuroesteroide clave en el control del deterioro cognitivo asociado a la obesidad

CIBER | lunes, 14 de febrero de 2022

Las neuronas POMC, que regulan el apetito, juegan también un papel clave en el deterioro cognitivo asociado a la obesidad, y en los mecanismos que median este daño juega un papel clave la pregnenolona hipotalámica, una molécula neuroesteroidea derivada del colesterol. Esta es la principal conclusión de un estudio liderado por investigadores del CIBERDEM en el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi y Sunyer (IDIBAPS) y de la Universidad de Barcelona (UB) que ha contado con la participación de otras áreas del CIBER:  Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), Enfermedades Raras (CIBERER), Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBEROBN). El estudio ha sido publicado en la revista Cell Metabolism.

La obesidad y la diabetes tipo 2 (DM2) están asociadas con la disfunción cognitiva. Sin embargo, todavía se sabe poco sobre los mecanismos que desencadenan la disfunción cognitiva en el marco de estos trastornos metabólicos. Con el objetivo de avanzar en este conocimiento, este equipo de científicos partió de la hipótesis de que las neuronas específicas de la región hipotalámica son claves en la conexión del metabolismo y la cognición, teniendo en cuenta que el hipotálamo está implicado en el control del equilibrio energético y los trastornos de la memoria.

Hipotálamo, metabolismo y memoria

El hipotálamo se encuentra en una posición crucial para conectar el estado metabólico con la cognición por diversas razones. En primer lugar, porque distintos núcleos hipotalámicos y tipos neuronales (neuronas POMC y AgRP) desempeñan un papel fundamental en la regulación del equilibrio energético sistémico y en el desarrollo de la obesidad y la DM2. Segundo, porque el hipotálamo se ha relacionado históricamente con los trastornos de la memoria. Y tercero, porque la evidencia de estudios recientes muestra que puede actuar como una interfaz para diversos tipos de cognición.

“En el presente estudio, planteamos la hipótesis de que las poblaciones neuronales hipotalámicas que son fundamentales para el control de la homeostasis energética se encuentran en el centro de un eje funcional que vincula el metabolismo y el rendimiento cognitivo”, explica Marc Claret, investigador del CIBERDEM y uno de los coordinadores del estudio.

Metabolismo del colesterol cerebral y neurodegeneración

En los últimos años, se ha revelado una interacción bidireccional compleja entre la interrupción del metabolismo del colesterol cerebral y la resistencia a la insulina. De hecho, los modelos murinos de diabetes y envejecimiento muestran una reducción en la biosíntesis de colesterol cerebral asociada con fenotipos cognitivos. En este sentido, hallazgos recientes han revelado un papel de la interrupción del tráfico de colesterol intracelular en la neurodegeneración, con la identificación de la proteína reguladora aguda esteroidogénica (Stard1) como un marcador preclínico potencial asociado con las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. “El colesterol es el precursor de la biogénesis de los neuroesteroides, que son derivados de hormonas esteroides sintetizados localmente en el cerebro. En este proceso, Stard1 media el tráfico de colesterol a la mitocondria, que posteriormente es metabolizado en el precursor de neuroesteroides pregnenolona”, explican los investigadores.

Efectos en la memoria de reconocimiento

Para poner el foco en el papel de este neuroesteroide, evaluaron los efectos de la administración de una dieta obesogénica aguda en ratones, y pudieron comprobar que la biosíntesis de pregnenolona en las neuronas POMC, las mismas que regulan el apetito, está relacionada con la disfunción cognitiva. “La administración de la dieta obesogénica aguda en ratones deterioró la memoria de reconocimiento debido a la producción defectuosa del precursor neuroesteroide pregnenolona en el hipotálamo”, explica Marc Claret. Concretamente, “los efectos de la pregnenolona sobre la función cognitiva fueron mediados a través de un mecanismo autocrino en las neuronas POMC”, apunta.

“Estos resultados proporcionan la base para un marco para la investigación de nuevas facetas de la biología de las neuronas POMC con implicaciones para los trastornos congnivos”, concluye.

Artículo de referencia:

Ramírez S, Haddad-Tóvolli R, Radosevic M, Toledo M, Pané A, Alcolea D, Ribas V, Milà-Guasch M, Pozo M, Obri A, Eyre E, Gómez-Valadés AG, Chivite I, Van Eeckhout T, Zalachoras I, Altirriba J, Bauder C, Imbernón M, Garrabou G, Garcia-Ruiz C, Nogueiras R, Soto D, Gasull X, Sandi C, Brüning JC, Fortea J, Jiménez A, Fernández-Checa JC, Claret M. Hypothalamic pregnenolone mediates recognition memory in the context of metabolic disorders. Cell Metab. 2022 Feb 1;34(2):269-284.e9. DOI: 10.1016/j.cmet.2021.12.023 PMID: 35108514.