Un estudio del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, del Hospital Clínico Universitario de València, aporta nuevos conocimientos sobre los mecanismos de comunicación entre las células del riñón en la nefropatía diabética. La investigación demuestra que la proteína RAB27A regula el contenido de ARN no codificante de las vesículas extracelulares liberadas por los podocitos e identifica el microARN miR-30d-5p como posible mediador de procesos relacionados con el daño renal asociado a la diabetes.
Los resultados, publicados en la revista científica Scientific Reports, contribuyen a comprender mejor los mecanismos moleculares implicados en la progresión de la enfermedad y abren nuevas vías de investigación para la identificación de futuros biomarcadores y posibles dianas terapéuticas.
El objetivo del estudio era identificar cómo la diabetes modifica el contenido de las vesículas extracelulares (pequeñas partículas que actúan como vehículos de comunicación celular) liberadas por los podocitos, células especializadas del riñón esenciales para impedir la pérdida de proteínas por la orina y determinar el papel de la proteína RAB27A en este proceso. En concreto, los investigadores estudiaron pequeños ARN no codificantes (ARNnc), como los microARNs, transportados en el interior de estas vesículas y que pudieran estar implicados en la nefropatía diabética, con el fin de comprender mejor los mecanismos que favorecen la progresión del daño renal.
La diabetes es una enfermedad crónica caracterizada por niveles elevados de glucosa en sangre que afecta a millones de personas en todo el mundo (entre el 5% y el 10% de la población mundial). Con el paso del tiempo, esta enfermedad puede provocar complicaciones graves en distintos órganos, siendo el riñón uno de los más afectados. Tanto es así que aproximadamente un 40% de las personas con diabetes desarrollan nefropatía diabética, una de las principales causas de insuficiencia renal crónica y de necesidad de diálisis o trasplante. Esta patología deteriora progresivamente la capacidad de filtración del riñón y, en muchos casos, se detecta mediante la presencia de proteínas en la orina, un marcador conocido como albuminuria. Sin embargo, este indicador no siempre refleja el daño en las fases más tempranas de la enfermedad, cuando las lesiones renales ya han comenzado a desarrollarse. Por ello, identificar nuevos biomarcadores capaces de detectar precozmente el daño renal y descubrir nuevas dianas y mecanismos moleculares constituye uno de los principales retos de la investigación en este campo.
Uno de los primeros acontecimientos que tienen lugar durante el desarrollo de la nefropatía diabética es el daño de los podocitos, esenciales en el proceso de filtración renal. Sin embargo, los mecanismos moleculares que desencadenan este daño y favorecen la progresión de la enfermedad todavía no se conocen completamente.
En los últimos años, la investigación ha puesto el foco en las vesículas extracelulares, que transportan en su interior proteínas, lípidos y ARN no codificantes, entre ellos los microARN, pequeñas moléculas capaces de regular la expresión de numerosos genes y de participar en procesos como la inflamación, la fibrosis o la muerte celular. Gracias a que pueden aislarse a partir de fluidos como la sangre o la orina, las vesículas extracelulares y los microARN que contienen se estudian actualmente como prometedores biomarcadores para detectar de forma precoz la nefropatía diabética y como posibles dianas terapéuticas para frenar su progresión.
La liberación de estas vesículas está regulada por distintas proteínas implicadas en el tráfico vesicular, como la proteína RAB27A. En este estudio, se utilizó un modelo in vitro de enfermedad renal diabética mediante podocitos humanos cultivados en condiciones de elevada glucosa, simulando el ambiente característico de la diabetes. Se estudió el papel de la proteína RAB27A, esencial para el tráfico vesicular y la liberación de vesículas extracelulares, reduciendo su expresión mediante técnicas de silenciamiento génico. Posteriormente, se aislaron las vesículas extracelulares liberadas por los podocitos y se analizó su contenido mediante secuenciación masiva de pequeños ARN, lo que permitió identificar las moléculas cuya expresión se veía alterada por la hiperglucemia y por la disminución de RAB27A. Los resultados se confirmaron mediante técnicas de biología molecular y revelaron una disminución significativa del microARN miR-30d-5p. Finalmente, se estudió su función biológica, observando que este microARN regula la expresión de SMAD1, una proteína implicada en mecanismos relacionados con la fibrosis renal.
La investigación ha sido impulsada por el Grupo de Estudio de Riesgo Cardiometabólico y Renal de INCLIVA, con la participación de la doctora Olga Martínez y las doctorandas Ana Flores y Lesley Escrivá, que han desarrollado el trabajo, y Ana Ortega y Raquel Cortés, que han liderado el estudio como autoras senior.
Han participado también el doctor Sergio Martínez Hervás, del Grupo de Investigación sobre Riesgo Cardiometabólico y Diabetes de INCLIVA y del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Clínico de València, la doctora María José Forner, del Grupo de Estudio de Riesgo Cardiometabólico y Renal y Jefa del Servicio de Medicina Interna del Hospital Clínico de València y el doctor Josep Redón, coinvestigador principal de este grupo. También han colaborado las doctoras Benedetta Bussolati y Cristina Grange, de la Universidad de Turín.
Además, el estudio se ha llevado a cabo en el marco de diversas áreas del CIBER (Centro de Investigación Biomédica en Red) de los que forman parte los autores del trabajo, como la de Enfermedades Cardiovascular (CIBERCV) (Ana Ortega), la de Diabetes y Enfermedades Metabólicas asociadas (CIBERDEM) (Raquel Cortés y Sergio Martínez Hervás) y la de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBEROBN) (Josep Redón).
El estudio se ha desarrollado con apoyo de la Unidad de Microscopía de la UCIM (Unidad Central de Investigación de Medicina de la Universidad de València). También se ha utilizado un equipamiento propio del grupo (EXOID TRPS) adquirido en el marco del proyecto nacional PI23/01179 cuya Investigadora Principal es la autora senior del artículo Ana Ortega.
Esta investigación ha sido financiada mediante ayudas a la investigación en ciencias de la salud del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), a través de los proyectos PI23/01179 (A.O.) y PI21/00249 (R.C.); los contratos predoctorales PFIS FI20/00096 (O.M.-A.), FI22/00032 (A.F.-C.) y FI24/00153 (L.E.); y los contratos Miguel Servet CP22/00069 (R.C.) y CP25/00046 (A.O.). Asimismo, de la ayuda Juan de la Cierva-Incorporación (IJC2020-045308-I, A.O.) y de la ayuda Consolidación Investigadora (CNS2022-136175, R.C.), financiadas por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades/Agencia Estatal de Investigación (MCIN/AEI) y por el Fondo Social Europeo (FSE) – Invirtiendo en tu futuro.
Referencia del artículo:
Olga Martínez-Arroyo, Ana Flores-Chova, Lesley Escriva, Marta Mendez-Debaets, Sergio Martínez-Hervas, Cristina Grange, Benedetta Bussolati, María José Forner, Josep Redón, Raquel Cortés & Ana Ortega. RAB27A silencing modulates miR-30d-5p expression and extracellular vesicle non-coding RNA cargo in diabetic podocytes. Scientific Reports. PMID: 42032155, doi: https://www.nature.com/articles/s41598-026-49921-1
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