Varios equipos del CIBERCV, coordinados desde el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM) y el Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD), han identificado un mecanismo que debilita la aorta y favorece la formación de aneurismas. Además, han demostrado en ratones que es posible frenar esta enfermedad con fármacos, lo que abre la puerta a futuros tratamientos y diagnósticos tempranos.
El estudio se ha publicado en European Heart Journal, liderado por Jorge Oller Pedrosa, del IIS-FJD y el CIBERCV, y María Mittelbrunn del CBM-CSIC-UAM. El primer firmante es Antonio Rochano-Ortiz, investigador del IIS-FJD. Con este trabajo se abre una nueva vía de investigación para desarrollar terapias farmacológicas que eviten intervenciones quirúrgicas y mejoren la calidad de vida de los pacientes.
"Se trata de un paso clave para entender y combatir los aneurismas de la aorta, una patología grave que suele detectarse tarde y que, en la mayoría de los casos, solo puede tratarse con cirugía" explican los coordinadores. Los aneurismas aparecen cuando la pared de la aorta, la arteria principal del cuerpo, se debilita y se dilata como un globo, con riesgo de ruptura y muerte súbita.
En la investigación han colaborado también los equipos del CIBERCV, dirigidos por Gisela Teixidó y Andrea Guala (Hospital Universitari Vall d’Hebron), junto a Luis Blanco Colio y José Luis Martín Ventura (Fundación Jiménez Díaz-UAM), J. Francisco Nistal (Hospital Universitario Marqués de Valdecilla e IDIVAL) y Juan Miguel Redondo (CBM-CSIC-UAM).
El equipo ha descubierto que, en personas con aneurismas, se acumulan azúcares complejos en la pared de la aorta (proteoglicanos y glicosaminoglicanos). Aunque normalmente forman parte de la estructura arterial, su exceso actúa como un “pegamento” que acaba dañando el tejido y favorece su dilatación.
Lo novedoso es que han identificado la causa de esta acumulación: la vía biosintética de hexosaminas (HBP), un proceso celular que utiliza nutrientes como la glucosa y la glutamina para producir dichos azúcares. Cuando esta vía se activa en exceso, genera estrés celular, debilita la pared arterial y favorece la aparición de aneurismas.
“Estos resultados abren una nueva vía terapéutica en una enfermedad para la que no existen tratamientos farmacológicos eficaces”, explica el Dr. Jorge Oller. “Si logramos trasladar este hallazgo a la práctica clínica, podríamos prevenir complicaciones graves y mejorar la calidad de vida de los pacientes”.
Antonio Rochano, primer autor del artículo (a la izquierda), junto a Jorge Oller y la técnica Patricia Martínez.
Para validar el hallazgo, el equipo realizó estudios en modelos animales de aneurisma, incluidos ratones con síndrome de Marfan, una enfermedad genética que predispone a esta patología. También analizaron muestras de pacientes humanos con aneurismas aórticos. En todos los casos, observaron la misma activación excesiva de la vía HBP y acumulación de azúcares.
"Lo más prometedor es que hemos logrado frenar el crecimiento de los aneurismas en ratones utilizando dos compuestos experimentales: DON, que bloquea la enzima clave de la vía HBP; e ISRIB, que bloquea la respuesta de estrés celular que daña la aorta" apunta el investigador.
Ambos tratamientos redujeron la inflamación, reforzaron la estructura arterial y lograron que la aorta recuperara su tamaño normal. El equipo sugiere que, con estos resultados, en el futuro, se podrían desarrollar medicamentos capaces de prevenir aneurismas sin necesidad de cirugía.
El estudio identificó, además, posibles biomarcadores en sangre relacionados con la vía HBP y con los azúcares acumulados, lo que abre la posibilidad de diseñar un análisis sanguíneo que permita detectar los aneurismas en fases tempranas y monitorizar su evolución, antes de que representen un riesgo vital.
Este avance ha sido posible gracias a la colaboración entre el CBM-CSIC-UAM, la Fundación Jiménez Díaz-UAM, el CIBERCV y hospitales universitarios de Madrid, Barcelona, Santander y Lisboa.
Aunque aún son necesarios ensayos clínicos en humanos, el descubrimiento supone un paso esperanzador hacia el desarrollo de terapias farmacológicas y pruebas diagnósticas para una enfermedad que hoy en día solo puede abordarse mediante cirugía y vigilancia estrecha.
Referencia
Integrated Stress Response Triggered by Excessive Glycosylation Drives Thoracic Aortic Aneurysm.
Antonio Rochano-Ortiz, Irene San Sebastian-Jaraba, Carmen Zamora, Carolina Simó, Virginia García-Cañas, Sacramento Martínez-Albaladejo, María José Fernandez-Gomez, Tiago R. Velho, María Jesús Ruíz-Rodríguez, Amanda Leal-Zafra, Enrique Gabandé, Sara Martinez-Martinez, Andrea Guala, Óscar Lorenzo, Luis Miguel Blanco-Colio, José Luís Martín-Ventura, Gisela Teixido-Tura, Alberto Forteza, J. Francisco Nistal, Juan Miguel Redondo, Nerea Méndez-Barbero, María Mittelbrunn, Jorge Oller. bioRxiv 2024.05.31.596791. doi: https://doi.org/10.1101/2024.05.31.596791
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