Una de las líneas más prometedoras para el diseño de fármacos contra la obesidad son los compuestos basados en GLP-1

CIBER | jueves, 20 de julio de 2017

Rubén Nogueiras, investigador del CIBEROBN del grupo que lidera Carlos Diéguez en la Universidad de Santiago de Compostela, acaba de sumar a su lista creciente de reconocimientos recibidos el premio de la Fundación Antonio Esteve al mejor trabajo de investigación publicado en los últimos tres años, por un artículo en el que se prueba la eficacia de un fármaco para la diabetes en la reducción del peso corporal. Además, este joven investigador fue distinguido con una Rising Star de la Fundación Europea para el Estudio de la Diabetes para un proyecto centrado en la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas frente al hígado graso, que le ha valido también una beca de la Fundación AstraZeneca. En esta entrevista aborda las líneas de estudio en las que trabaja actualmente.

-¿Cómo contribuye al desarrollo de la carrera de un joven investigador como usted el hecho de formar parte de la red de investigadores del CIBEROBN?

-El CIBEROBN ha facilitado en gran medida el poder colaborar activamente con los mejores grupos de investigación españoles en el área de obesidad, y no sólo con los grupos de investigación básica, que es la que mayoritariamente realizamos en nuestro grupo, sino también a los grupos clínicos. Desde mi reincorporación al sistema de I+D español, una de las sorpresas más agradables ha sido el que todos los grupos más prestigiosos de nuestro país han estado totalmente abiertos a colaborar, y creo sinceramente que esa disponibilidad y generosidad con los investigadores jóvenes es admirable y un ejemplo a seguir.

-El premio más reciente ha sido el de la Fundación Antonio Esteve por un estudio publicado en 2014 sobre la eficacia de un fármaco para la diabetes en la reducción del peso corporal, distinguido como el mejor trabajo de investigación de los últimos tres años…

-Precisamente ese trabajo es un ejemplo de la colaboración con miembros del CIBEROBN de Barcelona (Francesc Villarroya) y de Navarra (Gema Frühbeck y Javier Salvador), en donde unimos nuestra investigación básica con datos clínicos. Las principales conclusiones son que la liraglutida puede disminuir la adiposidad debido al incremento del gasto energético a través de un mecanismo hipotalámico y que los pacientes obesos y con diabetes tipo 2 tratados durante un año con análogos de GLP-1 y metformina muestran también un aumento del gasto energético y menor adiposidad.

-Precisamente, una de las líneas de investigación del grupo que lidera el Dr. Carlos Diéguez en el CIBEROBN, al que usted pertenece, es la búsqueda de nuevos fármacos contra la obesidad mediante el reanálisis de fármacos ya existentes, ¿tienen algún nuevo candidato con potencial de ser efectivo?

-Efectivamente esa es una de las líneas del grupo y lógicamente siempre estamos comprobando la efectividad de varios fármacos. Tenemos datos con otro fármaco que son muy esperanzadores a nivel preclínico.

-Otro de los campos de investigación de su grupo se centra en la identificación de nuevas dianas terapéuticas en el Sistema Nervioso Central para el tratamiento de la obesidad y sus comorbilidades, ¿cuáles son los principales hallazgos del grupo dentro de esta línea?

-Dentro del sistema nervioso central estamos trabajando con neuropéptidos que son importantes para la regulación del balance energético, uno de ellos es la hormona concentradora de melanina que se encuentra en un área específica del hipotálamo, de la que hemos visto que es capaz de regular lo que ocurre en la grasa y en el hígado de manera independiente a la ingesta, que es lo que sabíamos hasta ahora. Además, parte de estas acciones las regula el sistema opioide, que tienen una alta relevancia clínica. Además, también estudiamos cómo hormonas provenientes del tracto gastrointestinal, que tienen acciones muy importantes sobre la homeostasis energética, actúan a través del hipotálamo.

-En esta línea, usted ha participado en una investigación que ha contrastado el papel de la proteína uroguanilina, producida en el intestino, como estimulante de la actividad de la grasa parda y, por tanto, del incremento del gasto calórico, ¿cómo actúa el organismo tratado con esta proteína?

-Esta es una línea en colaboración con la doctora Luisa Seoane, miembro también del CIBEROBN. Lo que observamos es que la uroguanilina, que se sintetiza en el intestino y pasa al sistema circulatorio, llega al sistema nervioso central y más concretamente al hipotálamo. A través de sus mecanismos centrales, los cuales estamos investigando actualmente porque se desconocen casi por completo, lo que provoca es una activación del sistema nervioso simpático, y por tanto, que la grasa parda se active y utilice lípidos como sustrato energético para generar calor. Todo ello hace que los ratones obesos tratados con esta hormona pierdan peso y masa grasa.

-¿Es este el camino más prometedor para el diseño de fármacos contra la obesidad?

-Una de las líneas más prometedoras al menos en modelos preclínicos y que actualmente están siendo probadas en ensayos clínicos son los compuestos basados en GLP-1, en los que se combina la acción de GLP-1 con otra hormona. Se han hecho varias combinaciones (GLP-1 con glucagón, hormonas tiroideas, estradiol, etc) y los resultados son bastante espectaculares. La combinación de GLP-1 con uroguanilina todavía no se ha probado pero podría ser otra alternativa.  

-Investigadores de su mismo grupo han testado también la utilidad de la proteína BiP en la conversión de la grasa blanca en grasa parda, ¿la clave para tratar la obesidad pasa por el cerebro?

-Esta es una línea de trabajo del grupo de Miguel López, en la que han observado que esa proteína, que regula el estrés del retículo endoplásmico tiene una importante acción a nivel central. Todas las células pueden sufrir distintos tipos de estrés, uno de ellos es el estrés del retículo endoplásmico, lo que provoca el mal funcionamiento de este componente celular y un procesamiento deficiente de las proteínas. El grupo de Miguel López ha visto que al inducir un estrés al retículo endoplásmico de un grupo de neuronas concreto provoca obesidad y que si disminuimos ese estrés en los animales obesos se puede reducir la adiposidad y mejorar el síndrome metabólico.

-¿Es la activación de la grasa parda la clave para combatir la obesidad?

-Es una opción que desde hace varios años ha ganado mucha fuerza debido a la capacidad de los humanos adultos para activar la grasa parda en ciertas condiciones. Uno de los desafíos es que la grasa parda de los humanos es diferente a la de los roedores, lo que hace muy difícil hacer una buena investigación traslacional. La otra es que normalmente para activar la grasa parda o para convertir la grasa blanca en parda (el llamo browning de los adipocitos) normalmente necesitamos una activación simpática, y esto tiene efectos secundarios importantes. El activar de manera muy específica la grasa parda es complicado, y más teniendo en cuenta que en los humanos esta grasa no se encuentra localizada en una zona precisa, sino que está distribuida en pequeños depósitos. 

-Una de sus líneas de trabajo más destacadas, recientemente galardonada con una beca de la Fundación AstraZeneca para jóvenes científicos y también en 2015 con una Rising Star de la Fundación Europea para el Estudio de la Diabetes, se centra en el estudio de nuevas dianas terapéuticas frente al hígado graso, ¿qué resultados han obtenido de esta línea de investigación y qué pueden suponer estos resultados en el tratamiento de la esteatosis?

-Esta es una línea a la que estamos dedicando mucho esfuerzo en los últimos años dado que la prevalencia de esteatosis es cada vez más elevada debido principalmente al aumento de la obesidad y la diabetes tipo 2. La esteatosis puede ser además el comienzo de una enfermedad progresiva que pasa a esteatohepatitis, fibrosis, cirrosis y finalmente hepatocarcinoma, que es ya una de las principales muertes por cáncer. A todo ello hay que sumarle que no existe ningún tratamiento aprobado. Por todo ello, el hígado graso nos parece de gran importancia social y económica, y lo que estamos viendo es que hay proteínas supresoras tumorales como p53 y p63 que tienen un papel clave en la regulación del metabolismo lipídico a nivel hepático. Esto supone algo bastante novedoso y tras los estudios en modelos manipulados genéticamente, ahora estamos viendo si alguno de los fármacos existentes activadores de p53 pueden también tener un efecto sobre los lípidos.

-¿Qué hallazgos están haciendo y qué líneas de investigación tienen abiertas sobre el papel del sistema opioide en los mecanismos de la obesidad?

-En cuanto al metabolismo, los opioides se conocen ampliamente por su función sobre mecanismos hedónicos reguladores de la ingesta. Nosotros hemos visto que el sistema opioide también tiene una función importante en los mecanismos homeostáticos, y en concreto, hemos visto que dependiendo del núcleo hipotalámico en el que actúen, los opioides pueden regular la ingesta o el metabolismo de órganos periféricos, entre ellos la cantidad de lípidos almacenados por el hígado. Ahora mismo estamos investigando el papel mediador del sistema opioide en las acciones de diferentes hormonas, y seguimos obteniendo resultados que nos parecen muy interesantes.