Hemos identificado a las células sanguíneas como una interesante fuente de biomarcadores tempranos predictivos del riesgo de patologías asociadas a la dieta

Paula Oliver, investigadora del grupo Nutrigenómica y Obesidad del CIBEROBN en la Universidad de las Islas Baleares
viernes, 13 de octubre de 2017

El grupo Nutrigenómica y Obesidad del CIBEROBN en la Universidad de las Islas Baleares dirige el foco de sus investigaciones tanto a analizar los efectos nocivos de dietas inadecuadas como a estudiar compuestos bioactivos de los alimentos que puedan tener un efecto positivo en la salud. La investigadora Paula Oliver Vara repasa en esta entrevista las líneas de trabajo actuales en las que participa. La búsqueda de biomarcadores tempranos predictivos del riesgo de patologías asociadas a la dieta es una de sus prioridades.

-Uno de sus principales campos de trabajo se centra en el estudio de marcadores moleculares del efecto de la dieta y sus componentes sobre el metabolismo, ¿qué estudios está desarrollando usted y su grupo en este campo y cuáles han sido hasta el momento sus hallazgos más relevantes?

-En este sentido, uno de nuestros hallazgos más relevantes de los últimos años ha sido el de identificar que una fracción de células de la sangre, las células mononucleares de sangre periférica o PBMC, que expresan una amplia mayoría de los genes del genoma humano, son capaces de reflejar patrones de expresión génica característicos de tejidos clave como puedan ser el hígado, tejido adiposo e incluso cerebro, en respuesta a la dieta. Esto, junto con el hecho de que estas células pueden obtenerse fácilmente de forma mínimamente invasiva, las convierte en una interesante fuente de biomarcadores del efecto metabólico de la dieta que facilita los estudios nutrigenómicos en humanos.

-En esta línea, su investigación ha puesto el foco en la identificación de biomarcadores tempranos de desequilibrios alimentarios y de patologías relacionadas con la dieta, ¿qué hallazgos reporta su trabajo en este campo?

-Dado que las patologías relacionadas con la dieta constituyen la principal causa de mortalidad en nuestros días, urge identificar biomarcadores tempranos que permitan detectar alteraciones metabólicas relacionadas con desequilibrios alimentarios antes de que aparezcan signos clínicos evidentes. En este campo, nuestra investigación ha permitido identificar que las PBMC son capaces de reflejar, de manera temprana, alteraciones relacionadas con la ingesta de dietas desequilibradas y con la obesidad. Por ello, estamos utilizando estas células para la identificación de biomarcadores tempranos predictivos de riesgo de patologías asociadas a la dieta, que es una de las líneas de investigación que estamos desarrollando de manera muy activa en nuestro grupo. De momento hemos identificado diversos biomarcadores tempranos de riesgo de obesidad, y sus comorbilidades, tales como resistencia a la insulina, hígado graso e, incluso, alteraciones cognitivas en estudios realizados principalmente en modelos animales, que nos proponemos validar en humanos. A modo de ejemplo, actualmente estamos desarrollando un estudio, METAHEALTH-TEST, del que soy responsable, y en el que pretendemos validar en células sanguíneas humanas biomarcadores predictivos de desórdenes metabólicos ligados a la obesidad, que sean capaces, además, de reflejar la recuperación metabólica tras la pérdida de peso, lo cual permitiría mejorar las estrategias de adelgazamiento.

-¿Qué contribución están haciendo los estudios en este campo al hallazgo de nuevas dianas terapéuticas contra la obesidad?

-Los estudios de biomarcadores tempranos, como he comentado, van encaminados a detectar precozmente alteraciones homeostáticas, lo cual permitiría poner en marcha estrategias para poder así prevenir la aparición de la obesidad antes de que aparezca. Además, estamos trabajando en otras dianas terapéuticas. Una importante línea de investigación en nuestro grupo y en la que participé al inicio de mi andadura científica es la investigación de la prevención de la obesidad mediante la alimentación en las primeras etapas de la vida. En esta línea hemos identificado la importancia de un componente de la leche materna, la leptina, que ayuda a prevenir el desarrollo de obesidad en animales cuando se someten posteriormente a ambientes obesogénicos en la edad adulta. Este tema ha sido objeto de varias patentes. Además, estamos trabajando con otras dianas para tratar la obesidad, como la activación del tejido adiposo marrón para conseguir incrementar el gasto energético por termogénesis, y el uso de compuestos bioactivos de los alimentos con propiedades funcionales sobre la obesidad. En parte, el mecanismo de acción tanto de la leptina como de diversos compuestos bioactivos que estamos analizando se debe a su efecto estimulador de la termogénesis.

-En relación a la activación del tejido adiposo marrón como diana terapéutica para prevenir la obesidad, ¿es la activación de la grasa parda la clave para combatir la obesidad?

-Debido a que las terapias encaminadas a reducir la ingesta energética no han dado los resultados esperados, en los últimos años la activación del gasto energético se ha convertido en una atractiva diana para el tratamiento y prevención de la obesidad. En modelos animales, la activación del tejido adiposo marrón está claramente relacionada a un incremento del gasto energético y a un efecto anti-obesidad. Sin embargo, en humanos este papel no está tan claro. Creo que el principal desafío es precisamente la dificultad de realizar estudios directamente en humanos para estudiar la activación del tejido adiposo marrón, que requiere de biopsias o el uso de infraestructura cara y compleja, como la tomografía de emisión positrones que supone la administración de isótopos radioactivos. Todos estos asuntos fueron objeto del proyecto europeo DIABAT, que finalizó en el 2015, y en el que participó nuestro grupo de investigación.

-¿Qué ha aportado el proyecto DIABAT?

-El proyecto DIABAT implicó a investigadores de un total de 12 países europeos, que centramos nuestros esfuerzos en el estudio de la activación del tejido adiposo marrón frente a estímulos nutricionales y también farmacológicos para prevenir la diabetes y la obesidad. Como parte del proyecto estudiamos además el proceso de conversión de tejido adiposo blanco a marrón (“browning” o marronización), que se produce frente a estímulos adecuados, como el frío o tratamientos con beta-adrenérgicos, y que contribuye también a incrementar el gasto energético, al menos roedores. Se llevaron a cabo estudios tanto en modelos animales como en humanos. El proyecto generó una importante cantidad de conocimiento sobre los mecanismos implicados en el proceso de marronización y se identificaron nuevos compuestos con capacidad termogénica. Por ejemplo, dentro de esta línea de investigación patentamos, con la participación del CIBER, el uso de una combinación de polifenoles (resveratrol y quercetina) que es capaz de incrementar la termogénesis y la marronización, reduciendo la ganancia de peso y las complicaciones asociadas en modelos animales. Estos estudios y la patente se realizaron en colaboración en el grupo de la Prof. Portillo de la Universidad del País Vasco, también perteneciente al CIBEROBN. Actualmente seguimos trabajando en este campo, identificando compuestos bioactivos con actividad termogénica. Además, y como parte del estudio COLEX-TEST, estamos tratando de identificar marcadores en sangre de activación del tejido adiposo marrón. De esta manera se podría realizar estudios sobre termogénesis en humanos sin necesidad de utilizar tecnología compleja e invasiva, que como he comentado, es uno de los problemas de este tipo de investigación.

-Usted viene trabajando en la caracterización del fenotipo de “falso delgado”, ¿qué caracteriza a estos individuos y a qué porcentaje de la población podría afectar esta situación de riesgo metabólico con normopeso?

-Se trata de un tema que me interesa especialmente por las implicaciones que supone en la salud pública. Los “falsos delgados” o MONW (“metabolically obese, normal-weight”) son aquellos individuos con un peso corporal normal pero que presentan acumulación de grasa visceral, así como complicaciones típicas de la obesidad y, en consecuencia, un mayor riesgo cardiovascular. Se considera que hasta un 20% de la población podría presentar este fenotipo. Esto supone un problema, ya que una parte importante de la población podría estar en situación de riesgo metabólico, pero no estaría identificada por no presentar signos de alarma evidentes como sobrepeso u obesidad. Parte de nuestras investigaciones estos años han ido encaminadas precisamente a caracterizar el fenotipo falso delgado, utilizando roedores como modelo experimental. De esta manera hemos obtenido datos relevantes que alertan de este fenotipo, pues va asociado a complicaciones que van desde la resistencia a la insulina, a hígado graso e incluso a alteraciones cognitivas. Se trata pues de un riesgo para la salud del que la población no es consciente y que requiere un mayor estudio. El caso de las alteraciones cognitivas es especialmente destacable, ya que la incidencia de enfermedades neurodegenerativas está en aumento, y esto en parte podría estar relacionado con la creciente ingesta de dietas desequilibradas, ricas en grasa, y no necesariamente ligado a obesidad, como indican nuestras investigaciones.

-Recientemente, su grupo ha publicado los resultados de un estudio en el que se identificaron biomarcadores asociados a la “obesidad normopeso”, ¿cuáles son estos biomarcadores y qué potencial tienen como herramientas diagnósticas y preventivas?

-Efectivamente, hemos publicado que el análisis de la expresión génica de Cpt1a en células sanguíneas es un marcador temprano predictivo de resistencia a la insulina y, principalmente, de acumulación hepática de grasa en animales con fenotipo falso delgado. Precisamente en estos individuos es especialmente importante identificar nuevos biomarcadores, tempranos, de riesgo metabólico, ya que la “obesidad normopeso”, como también se denomina, puede desarrollarse incrementando el riesgo de patologías sin que se vean alterados necesariamente marcadores de riesgo clásicos como el colesterol sanguíneo. Actualmente estamos trabajando para identificar, también en sangre, marcadores tempranos de alteración cognitiva, otro de los problemas que, como he comentado anteriormente, hemos detectado que afecta a los animales con fenotipo falso delgado.

-¿Qué aportan sus estudios para la mejor comprensión de los mecanismos de la obesidad?

-Nuestros estudios en diferentes modelos animales nos ha permitido profundizar en el conocimiento de los mecanismos implicados en la obesidad, principalmente gracias a la aplicación de las técnicas ómicas, y más concretamente de los microarray de ADN. El uso de las técnicas ómicas en los estudios de nutrición y obesidad ha supuesto una verdadera revolución, ya que permiten obtener una visión global de las vías metabólicas afectadas. A modo de ejemplo, recientemente hemos publicado que la ingesta a largo plazo de dietas desequilibradas, tanto ricas en proteínas como ricas en grasas, y aunque no vayan asociadas a obesidad, conducen a deposición de grasa en el hígado. Precisamente los análisis transcriptómicos en este tejido nos ha permitido entender las rutas moleculares que están alteradas e implicadas en este proceso patológico, lo cual es de gran utilidad terapéutica. Además, los datos de microarray nos han llevado a establecer interacciones con otras patologías, como el cáncer, pues hemos encontrado una relación entre el hígado graso y el incremento de marcadores de hepatocarcinoma. La relación entre obesidad o dietas desequilibradas, con hígado graso, esteatohepatitis y evolución a hepatocarcinoma es precisamente uno de los campos que nos gustaría explorar en un futuro cercano en colaboración con otros grupos del CIBEROBN. 

-¿Cuál ha sido el objetivo del estudio Nutri-blood, que usted ha liderado?

-Nutri-blood es un estudio en humanos, ya concluido, que ha servido para demostrar la utilidad de sistemas ex vivo de PBMC humanas para el análisis de las propiedades beneficiosas de los compuestos bioactivos presentes en los alimentos con potenciales efectos sobre la obesidad y sus comorbilidades. Los resultados que hemos obtenido han puesto de manifiesto, no solo la utilidad de estos sistemas celulares para el campo de estudio de la alimentación funcional sino, además, que la respuesta depende del índice de masa corporal de los individuos analizados y de sus variantes polimórficas. Así, de manera general, las PBMC de individuos con sobrepeso u obesidad responden de manera alterada a los ingredientes bioactivos estudiados, por lo que no se verían tan claramente beneficiados de sus efectos positivos. Este sistema celular podría ser de interés para la industria de la alimentación funcional, proporcionando un sistema rápido, económico y seguro para testar nuevos componentes alimentarios.

-Otro de los proyectos en los que trabaja es SMARTFOODS, ¿cuál es el objetivo del mismo?

-Se trata de un proyecto en el que participa la empresa Alimentómica S.L., una spin-off de la Universidad de las Islas Baleares promovida por nuestro grupo de investigación. Su objetivo también está relacionado con la alimentación funcional. Nuestra participación en SMARTFOODS va encaminada a identificar interacciones entre compuestos bioactivos y variantes polimórficas para tratar de diseñar “alimentos inteligentes” en función de las características genéticas de los individuos, y desarrollar así una nutrición más personalizada de utilidad para la prevención de patologías como pueda ser la obesidad.

-¿Cuáles son las características que deberían reunir los alimentos funcionales para convertirlos en aliados en la lucha contra la obesidad? ¿Qué camino queda por recorrer en este campo?

-Deberían abordar diferentes dianas implicadas en la obesidad, combinando para ello en un mismo alimento funcional diferentes compuestos bioactivos que presenten características beneficiosas para la salud. Además, un alimento funcional efectivo debería tener en cuenta las características de la población diana, tanto su peso corporal como sus características genéticas, haciéndolos de esa forma más personalizados. Todas estas características se están teniendo en cuenta para la generación de alimentos funcionales en el proyecto SMARTFOODS. Y en cuanto a lo que queda por hacer en este campo, actualmente disponemos de la tecnología necesaria, pero es importante seguir generando conocimiento sobre las relaciones entre genes y nutrientes y entre genes y compuestos bioactivos para poder desarrollar alimentos funcionales personalizados más eficaces. También considero interesante que la industria alimentaria se lance a utilizar estrategias de investigación que agilicen la investigación en alimentación funcional, como los sistemas celulares ex vivo que he comentado previamente, u otras alternativas.

-Y finalmente, en función a su experiencia, ¿cuáles serían las líneas más interesantes a seguir en un futuro en relación al estudio de la obesidad?

-Por supuesto, seguir profundizando en la búsqueda de biomarcadores predictivos de riesgo, para que se puedan desarrollar estrategias de prevención basadas en nutrición clínica. Por otra parte, seguir estudiando los peligros de las dietas desequilibradas, tanto ricas en grasa como hiperproteicas que, aunque no van asociadas a obesidad y por tanto no son tan ampliamente estudiadas, sí que comparten muchas de sus complicaciones médicas y constituyen una amenaza a la salud pública. Además, habría que advertir a la población de los riesgos de seguir las dietas “de moda”, desequilibradas en macronutrientes, con el objetivo de perder peso o ganar músculo. A nivel personal, el reto que más me atrae en un futuro cercano es el de seguir avanzando en el conocimiento de los efectos de la dieta en el desarrollo de hígado graso y cómo esto puede derivar en hepatocarcinoma, así como profundizar en el conocimiento de la relación entre dieta y alteración cognitiva temprana, identificando biomarcadores tempranos en sangre y validando su uso en humanos. Por último, me gustaría agradecer la posibilidad que me han brindado con esta entrevista de divulgar parte de las líneas de investigación de nuestro grupo, aquellas en las que participo de una manera más directa.